2025 年诺贝尔和平奖：玛丽·布兰科、弗雷德·拉姆斯德尔、坂口志文荣获医学奖
2025年诺贝尔生理学或医学奖于10月6日宣布，授予三位杰出科学家：玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和志贺口志门（Shimon Sakaguchi）。他们因在外周免疫耐受方面的开创性发现而获奖，这些发现揭示了人体免疫系统如何精确调控自身，避免攻击自身器官，从而防止自身免疫疾病的发生。 该奖项由瑞典卡罗林斯卡学院的诺贝尔议会评选，每位获奖者将分享1100万瑞典克朗的奖金（约合120万美元），并在12月的颁奖典礼上由瑞典国王亲自颁发金质奖章。 这一表彰不仅肯定了他们的科学贡献，还突显了免疫学在现代医学中的核心地位，帮助全球数百万患者应对免疫相关疾病。
玛丽·E·布伦科出生于1961年，她在美国普林斯顿大学获得生物化学博士学位，早年从事遗传学和免疫学研究，曾在多家生物技术机构工作，目前担任美国西雅图系统生物学研究所（Institute for Systems Biology）的高级项目经理。在这个职位上，她领导多项转化医学项目，将基础研究转化为临床应用。 弗雷德·拉姆斯德尔出生于1960年12月4日，1987年在加利福尼亚大学洛杉矶分校获得免疫学博士学位。他的职业生涯聚焦于基因突变与免疫失调的研究，曾在多家制药公司任职，现在是旧金山索诺玛生物治疗公司（Sonoma Biotherapeutics）的科学顾问，该公司专注于开发基于T细胞的免疫疗法。 志贺口志门出生于1951年1月19日，日本滋贺县长滨市人，1976年在京都大学获得医学博士学位，1983年获得博士学位。他是免疫学领域的先驱，早年在美国进行博士后研究，目前是大坂大学免疫前沿研究中心的杰出教授，并领导多项国际合作项目，研究免疫耐受的分子机制。
这些科学家的背景信息来源于诺贝尔基金会官方档案和卡罗林斯卡学院的公告，确保了准确性和权威性。 他们的合作跨越美日两国，体现了国际科学交流的重要性，推动了免疫学从基础发现向实际治疗的转化。
免疫系统的挑战：为什么需要“守护者”？
人体免疫系统是防御第一线，每天对抗无数细菌、病毒和其他病原体入侵。根据世界卫生组织的数据，全球每年有数亿人遭受感染性疾病的威胁，但免疫系统必须在强大防御与自我保护之间保持平衡。 许多病原体会伪装成人体细胞，以逃避免疫检测，这就要求免疫系统具备高度精确的“辨识”能力——区分外来威胁与自身组织。如果调控失灵，就会引发自身免疫疾病，如1型糖尿病、类风湿关节炎或多发性硬化症，这些疾病影响全球约8%的人口。
三位获奖者的研究针对“外周免疫耐受”（peripheral immune tolerance），这是免疫系统在胸腺之外维持平衡的关键机制。传统观点认为，免疫耐受主要通过胸腺中的“中央耐受”过程实现，即在T细胞发育早期消除那些可能攻击自身组织的细胞。 然而，这种机制并不完美，许多潜在有害细胞仍会逃脱进入外周组织。获奖者们的工作揭示了额外的“安全网”，确保免疫系统不会自相残杀。
他们的发现基于严谨的实验设计，包括小鼠模型、基因敲除技术和人类患者样本分析，这些方法已在《自然》和《科学》杂志上发表，并经同行评审确认。 这一领域的研究历史可追溯到20世纪90年代，但三位科学家的贡献标志着从描述性观察向分子机制理解的重大飞跃。
志贺口志门的开创性突破：发现调节性T细胞
1995年，志贺口志门在日本发表了一项颠覆性研究，挑战了免疫学界的传统认知。当时，科学家们认为免疫耐受仅依赖中央过程，但志贺口通过实验证明，存在一种特殊的免疫细胞——调节性T细胞（regulatory T cells，简称Tregs）——在外围环境中主动抑制过度免疫反应。 这些细胞像“和平使者”一样，巡逻于全身，监控其他免疫细胞的活动，防止它们误攻自身组织。
志贺口的实验涉及分离和培养T细胞，他观察到某些CD4+ T细胞亚群能抑制炎症反应，即使在无抗原刺激下也能维持耐受状态。这一发现源于对小鼠模型的深入分析，并迅速扩展到人类免疫系统。 他的工作发表在《自然》杂志，引用率超过数千次，奠定了调节性T细胞作为独立细胞系的基础。 志贺口还强调，Tregs的发育依赖于特定转录因子，这为后续基因研究铺平了道路。
这一突破的意义在于，它解释了为什么大多数人不会发展为严重自身免疫病。诺贝尔委员会成员玛丽·瓦伦-赫伦尼乌斯（Marie Wahren-Herlenius）教授指出：“这项研究揭示了免疫系统如何应对微生物入侵，同时避免自身攻击，这对理解慢性炎症至关重要。”
布伦科和拉姆斯德尔的基因革命：Foxp3的秘密
2001年，玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔在美国合作，针对一种名为“scurfy”的小鼠品系进行基因组研究。这种小鼠天生易患多器官自身免疫病，表现出皮肤病变、淋巴增生和致命炎症。 通过全基因组扫描，他们鉴定出一个位于X染色体上的基因突变，并将其命名为Foxp3（forkhead box P3）。
Foxp3是一种转录因子，编码一个含有叉头框结构域的蛋白质，能调控数百个免疫相关基因的表达。 突变导致蛋白功能丧失，Tregs无法正常发育，小鼠免疫系统失控。进一步研究证实，人类Foxp3的对应突变引起IPEX综合征（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked），这是一种罕见遗传病，患者在婴幼儿期即出现多腺体功能衰竭、肠炎和过敏，死亡率极高。
他们的发现依赖于先进的分子生物学技术，如PCR扩增和蛋白质互作分析，并与临床遗传学家合作，分析了多名IPEX患者样本。 这项工作发表在《科学》杂志，迅速成为免疫遗传学的里程碑。 布伦科和拉姆斯德尔强调，Foxp3不仅是Tregs的标志物，还直接决定其抑制功能，通过结合DNA序列抑制促炎基因如IL-17的表达。
志贺口志门的整合：Foxp3与Tregs的完美连接
2003年，志贺口志门将前两项发现融合，证明Foxp3是Tregs发育的核心调控因子。他通过转基因小鼠实验显示，Foxp3过表达能将普通T细胞转化为具有抑制功能的Tregs，反之则导致免疫失调。 这一连接揭示了Tregs的分子“开关”：Foxp3蛋白含有多个结构域，包括N端转录调控区、锌指域和亮氨酸拉链域，这些域协同工作，确保Tregs在炎症环境中稳定表达抑制因子如IL-10和TGF-β。
志贺口的团队还探讨了Foxp3的表观遗传调控，如通过组蛋白乙酰化维持基因表达稳定性。 这些机制解释了Tregs如何适应不同组织环境，在肠道、肝脏或肿瘤微环境中发挥作用。 诺贝尔委员会主席奥勒·肯佩（Olle Kämpe）评价道：“他们的发现是我们理解免疫平衡的关键，没有这些机制，人类将普遍遭受自身免疫折磨。”
医学应用的深远影响：从实验室到临床
这些发现彻底改变了免疫疗法的发展路径。调节性T细胞和Foxp3如今是治疗自身免疫病的核心靶点。例如，在1型糖尿病中，Tregs疗法能重编程免疫系统，保护胰岛细胞；临床试验显示，Foxp3工程化T细胞可减少胰岛素依赖。 对于癌症，Tregs可被改造为抑制肿瘤微环境中的免疫逃逸，目前多家公司如Sonoma Biotherapeutics的CAR-Tregs疗法已进入II期试验，针对实体瘤如黑色素瘤。
在器官移植领域，外周耐受机制启发了诱导性Tregs的使用，减少排斥反应。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准多项相关试验，初步数据表明移植存活率提高20%以上。 此外，这些研究还影响了炎症性肠病（如克罗恩病）和多发性硬化症的生物制剂开发，全球市场预计到2030年将超过500亿美元。
未来，Foxp3的翻译后修饰（如磷酸化）将成为新焦点，可能开发出更精准的药物。 世界卫生组织报告指出，这些进展有望惠及发展中国家，降低免疫疾病的全球负担。
2025年诺贝尔生理学或医学奖通过表彰布伦科、拉姆斯德尔和志贺口志门的工作，标志着免疫学新时代的到来。他们的跨学科合作不仅深化了对人体防御机制的认识，还为击败自身免疫和癌症提供了科学武器，带来对数亿患者的切实希望。
这些信息来自《今日印度》和半岛电视台。
